Come TDP43
entra nella patogenesi della SLA
LORENZO L. BORGIA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 06 dicembre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Della ricerca sulla sclerosi
laterale amiotrofica (SLA) ci occupiamo costantemente, anche perché i
grandi progressi compiuti nella conoscenza della patogenesi dei casi familiari
(varianti di SOD1, ecc.) non sono stati seguiti, come si sperava, da scoperte
decisive per la comprensione dell’eziopatogenesi dei casi non familiari,
cosiddetti “sporadici”, che in realtà costituiscono più del 90% del totale. Si
procede a piccoli passi e, probabilmente, uno di questi piccoli o piccolissimi
passi in avanti potrebbe essere la comprensione del ruolo di TDP-43 nella
patologia di questa malattia, in quanto questa proteina è presente nella
patologia di oltre il 90% dei casi esaminati. Se la neuroinfiammazione
costituisce un riconosciuto contrassegno della patologia della SLA, un altro
aspetto che attende di essere definito e chiarito è il ruolo della microglia
nella patogenesi della malattia.
Khushbu Kabra e colleghi hanno studiato il ruolo di
TDP-43 nella regolazione della microglia, giungendo a risultati di sicuro
interesse.
(Kabra K. et al., Loss of Nuclear TDP-43
Impairs Lipid Metabolism in Microglia-Like Cells. Research Square – preprint paper doi: 10.21203/rs.3.rs-8036170/v1, 2025).
Come pre-print
paper, ossia lavoro non ancor sottoposto alla peer-review, questo
testo non riporta l’indicazione degli istituti di provenienza degli autori.
In tutto il mondo le malattie del
motoneurone hanno una prevalenza stimata in circa 5 su 100.000 e, considerando
nell’insieme atrofia spinale motoria (ASM) e sclerosi laterale
amiotrofica (SLA), circa il 90% dei casi di malattie del motoneurone è
sporadica; l’altro 10%, costituito dai casi familiari, rappresenta di gran
lunga la parte più studiata e conosciuta in temini di patologia molecolare.
Nella SLA è interessato sia il motoneurone superiore che il motoneurone
inferiore e clinicamente si ha debolezza, atrofia muscolare e spasticità. La
malattia, nota negli USA come malattia di Lou Gehrig,
in Italia è nota per aver colpito un ex-giocatore di calcio come Stefano
Borgonovo, l’arbitro Nuvoli, gli attivisti radicali Luca Coscioni e Piergiorgio
Welby, e tanti altri di cui si è diffusa la conoscenza mediatica. Fin da quando
si è accertato che sono strettamente associati alla SLA due geni di proteine
implicate nel metabolismo dell’RNA, ossia TDP-43 e FUS, è cominciata la ricerca
su TDP-43.
La sperimentazione di Khushbu Kabra e colleghi dimostra
che TDP-43 regola la funzione microgliale mediante il metabolismo dei
trigliceridi. Impiegando il knockdown TARDBP shRNA-mediato
in cellule umane microglia-simili derivate da monociti (MDMi),
i ricercatori hanno rilevato soppressione della biosintesi di colesterolo,
regolazione in alto della ricaptazione degli acidi grassi, accumulo di gocciole
lipidiche, accresciuta attività fagocitaria, aumentata produzione di IL-1β.
L’inibizione dell’enzima diacil-glicerolo acil-transferasi
(DGAT) riduceva la formazione delle gocciole lipidiche, la fagocitosi e la
produzione di IL-1β, collegando direttamente la via biochimica dei
trigliceridi all’attivazione della microglia.
MDMi derivate da
pazienti, sia affetti da SLA sporadica che da SLA familiare per TARDBP
mutante, hanno mostrato alterazioni simili e alterazioni differenti, alcune
delle quali erano eliminate dall’inibizione di DGAT.
L’insieme dei risultati ottenuti in
questo lavoro identifica in una de-regolazione del metabolismo dei trigliceridi
una nuova via attraverso cui TDP-43 media la disfunzione microgliale,
indicandola come potenziale obiettivo per una nuova strategia terapeutica della
SLA.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Lorenzo L. Borgia
BM&L-06 dicembre 2025
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